Genetisch bedingte immunologische Abwehrschwächen (Primäre Immundefekte – PID) sind seltene Erkrankungen. Die Mehrzahl der PID Patienten/Innen leidet an einem Antikörpermangel (Primäre Antikörper-Defizienz, PAD). Patienten/Innen mit PAD neigen zu schweren oder ungewöhnlichen Infekten, aber auch zu Autoimmunerkrankungen (Immunreaktionen gegen körpereigenes Gewebe). Die molekulare Grundlage der meisten PAD ist unbekannt und für die allermeisten gibt es keine spezifische, die immun-zelluläre Dysfunktion normalisierende Therapie. In den letzten Jahren wurde erkannt, dass primäre Störungen im zellulären Stoffwechsel der Immunzellen zu Abwehrschwächen führen können. Bisher wurde jedoch der Zellstoffwechsel nicht bei grösseren PAD Kohorten charakterisiert, dies obwohl pharmakologische Substanzen welche den Immunmetabolismus verändern, für andere Indikationen, bereits in klinischem Gebrauch sind.

Stoffwechselparameter (z.B. Sauerstoff- und Zuckerverbrauch) der Immunzellen sind funktionelle Biomarker, welche PAD Patienten/Innen in Subgruppen unterteilen können. Eine solche neuartige Klassifikation ermöglicht es, die genetischen und molekularen Grundlagen von PID/PAD per metabolischem Phänotyp zu präzisieren und dadurch spezifische Therapieansätze zu finden.

Wir konnten bisher mehr als 120 Patienten/Innen mit PID/PAD in eine prospektive Kohortenstudie einschliessen. Bei mittlerweile mehr als 30 Patienten/Innen haben wir bereits das metabolische Profil (Zellatmung und Zucker-Stoffwechsel) definiert, jeweils getrennt nach B und T Lymphozyten. B Zellen von PAD Patienten/Innen zeigten, interessanterweise, einen gesteigerten mitochondrialen Sauerstoffverbrauch. Der höchste Sauerstoffverbrauch fand sich bei einer Gruppe von Patienten/Innen mit einer spezifischen PAD-Variante, klinisch charakterisiert durch v.a. akut-entzündliche Autoimmunphänomene. Dank die metabolischen Information gelang es uns, die genetische Grundlage dieses spezifischen Immundefektes zu identifizieren. Weiterführende Untersuchungen zeigten, dass der vermehrte Sauerstoffverbrauch ursächlich mit der entzündlichen Aktivität verknüpft ist. Aufgrund des neu gewonnenen immun-metabolischen Verständnisses der molekularen Pathologie dieser PAD Patienten/Innen können wir nun in einer nächsten Phase versuchen, ‘personalisiert’ zu behandeln.

The spectrum of T cell metabolism in health and disease. Glenn R. Bantug, Lorenzo Galluzzi, Guido Kroemer, Christoph Hess. Immunology, Volume 18, January 2018;
Detection of Sp110 by Flow Cytometry and Application to Screening Patients for Veno-occlusive Disease with Immunodeficiency. Florian A. Marquardsen, Fabian Baldin, Florian Wunderer, Waleed Al-Herz, Raymond Mikhael, Gérard Lefranc, Zeina Baz, Fariba Rezaee, Rabi Hanna, Shlomit Kfir-Erenfeld, Polina Stepensky, Benedikt Meyer, Annaise Jauch, Marc B. Bigler, Anne-Valérie Burgener, Rebecca Higgins, Alexander A. Navarini, Joeseph A. Church , Janet Chou, Raif Geha, Luigi D. Notarangelo, Christoph Hess, Christoph T. Berger, Donald B. Bloch, Mike Recher. Springer, August 2017
Low immunoglobulin E flags two distinct types of immune dysregulation. Elkuch M, Greiff V, Berger CT, Bouchenaki M, Daikeler T, Bircher A, Navarini AA, Heijnen I, Recher M. Clin Exp Immunol. 2017 Jan 11;187(3):345-52;
Vedolizumab as a successful treatment of CTLA-4-associated autoimmune enterocolitis. Navarini AA, Hruz P, Berger CT, Hou TZ, Schwab C, Gabrysch A, Higgins R, Frede N, Padberg Sgier BC, Kämpe O, Burgener AV, Marquardsen F, Baldin F, Bigler M, Kistner A, Jauch A, Bignucolo O, Meyer B, Meienberg F, Mehling M, Jeker LT, Heijnen I, Daikeler TD, Gebbers JO, Grimbacher B, Sansom DM, Jeker R, Hess C, Recher M. J Allergy Clin Immunol. 2016 Nov 22;139(2):1043-46;
T-cell metabolism governing activation, proliferation and differentiation; a modular view. Sarah Dimeloe, Anne-Val
érie Burgener, Jasmin Grählert and Christoph Hess. Immunology, July 2016